霧化吸入樂復能治療重癥新冠肺炎III期臨床試驗第一階段（Cohort A）數據總結
1.基本概況
本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床試驗，觀察霧化吸入樂復能治療住院的重癥COVID-19患者的臨床療效與安全性。本研究英文名稱簡稱為NOVATION-1 Trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized Novaferon + SOC vs. placebo + SOC in hospitalized adult patients with moderate to severe COVID-19。本研究分二階段(Cohort A和Cohort B)獨立進行，均為雙盲設計，分別進行獨立編盲和數據分析。Cohort A初步觀察霧化吸入樂復能治療重癥新冠的安全性和有效性，Cohort B進一步觀察和確定其安全性和有效性。
二階段設計的優點是可以進行Cohort A的獨立開盲和數據分析，獲取初步安全性和有效性數據，特別是在雙盲試驗中，觀察到樂復能治療后病毒轉陰及病毒載量變化的數據，有利于初步判斷樂復能治療重癥新冠病人的直接抗病毒效果。
NOVATION-1臨床研究于2020年12月首先獲得加拿大衛生部同意豁免I期和II期臨床研究、直接進行III期臨床研究的批文（CTA），隨后陸續獲得巴西、南非、阿根廷、哥倫比亞、智利、秘魯、肯尼亞、土耳其、印度尼西亞、烏克蘭、馬來西亞等十余個國家衛生或藥監部門的III期臨床研究批文（CTA），全球總共90多個醫院參加該臨床研究。
本研究第一階段（Cohort A）試驗數據已經通過獨立數據委員會（DSMB/IDMB）專家討論審閱后批準。本研究設立的DSMB/IDMB由1位世界權威生物統計學家、3位知名臨床專家組成，這些臨床專家包括有豐富新冠治療經驗的感染病專家、病毒學專家和免疫學專家。
2.Cohort A安全性和有效性數據分析總結
Cohort A研究在巴西和南非完成，2021年6月18日首例在巴西入組（First Patient In, FPI），同年8月11日完成最后1例入組(Last Patient In, LPI)，共篩選67例，隨機45例，其中在巴西入組41例，南非4例，總共4個中心參與該階段臨床研究。樂復能組隨機20例，接受樂復能治療17例；安慰劑組隨機25例，接受安慰劑治療25例。依據WHO量表標準，入組患者均需吸氧氣或無創通氣（WHO量表評分4分或5分），嚴重程度至少相當于或滿足我國重癥新冠診斷標準。
對于藥物治療住院的重癥患者，進行療效評估時，FDA及其他主要監管部門均要求觀察重要的臨床獲益指標，這些患者治療后28天內病情惡化（Clinical Deterioration）比例，是公認的最佳療效評估指標之一。NOVATION-1研究主要設計如下：入組的重癥患者（WHO量化評分4分或5分）隨機分組后，分別接受霧化吸入樂復能（20μg/次，每天2次，總用藥量40μg/天）或安慰劑治療10天，觀察28天內患者的安全性與初步有效性指標，并在治療結束后2周和4周各隨訪1次。本研究主要療效終點采用WHO量表作為評價標準，評價治療開始至28天內患者的臨床惡化率比例（Proportion of Clinical Deterioration up to Day 28），臨床惡化定義為開始治療第1天至28天內，任一時間病情惡化達到WHO評分6、7或8分（分別對應需要有創性機械通氣、ECMO或死亡，統稱為“呼吸衰竭和死亡”（RespiratoryFailure and Death）。WHO量化評分表（WHO 8-Points Ordinal Scale）參見附件1。
（1）初步安全性數據總結分析（Safety Data Summary and Analysis）：
i.樂復能治療組與安慰劑組的治療期間不良事件發生率（TEAE)分別為58.8%和48.0%，兩組之間無明顯差異。
ii.樂復能治療組與安慰劑組的治療期間出現嚴重不良事件（SAE）例數分別為3例與4例，均與研究藥物不相關，其中安慰劑組出現1例死亡。
iii.動態檢測顯示患者血清的炎性細胞因子水平（白介素-6和腫瘤壞死因子，IL6和TNFα）無明顯變動，表明吸入樂復能治療沒有引起細胞因子風暴的風險。
（2）初步療效數據總結分析（Preliminary Efficacy Data Summary and Analysis）:
i.根據ITT原則數據分析，樂復能治療組與安慰劑組的28天呼吸衰竭和死亡（臨床惡化）發生率分別為5%(1/20例)和12%（3/25例），樂復能治療組呼吸衰竭和死亡率下降58.3%（12-5/12）。樂復能治療組無死亡病例，安慰劑組有1例死亡病例。
ii.在接受至少1次藥物治療的患者中，因康復（Recovery）而提前終止研究的患者比例，樂復能組為47%（8/17例），安慰劑組為28%（7/25例），樂復能治療增加患者早日康復率67.8%。
iii.樂復能治療組與安慰劑組的病毒（SARS-CoV-2）核酸轉陰時間（Time to viral clearance）中位數（Median Time）分別為7天和21天，樂復能組病毒核酸轉陰均未超過10天，轉陰時間分布較集中。
iv.治療7天時病毒（SARS-CoV-2）載量（Viral Loads）測定數據顯示，樂復能治療組病毒載量比安慰劑組減少24倍（減少1.38 Log
10病毒拷貝數/mL）。
這些初步安全性和有效性結果表明，霧化吸入樂復能治療重癥新冠患者，可以產生較強抑制病毒在人體內復制的作用，加快體內病毒清除。樂復能在新冠患者體內的抗病毒效果趨勢，與早期國內II期臨床研究結果相一致。霧化吸入樂復能可以在重癥新冠患者中產生明顯的抗病毒作用，改善重癥新冠患者的臨床表現，降低呼吸衰竭和死亡發生率，促進患者早日康復。
作為廣譜抗病毒生物大分子新藥，樂復能對新冠病毒的各種變異株，特別是德爾塔變異株均有抑制作用。樂復能對重癥新冠的顯著抗病毒效果數據，優于其他已公開的明星抗新冠病毒藥物，吉利德公司（Gilead）的瑞德西韋（Remdesivir）的臨床試驗，沒有觀察到該藥對新冠病毒的直接抑制效果，默沙東（Merck）的莫努匹韋（Molnupiravir）對重癥新冠病人治療無效，縮短未住院輕中癥新冠病人的病毒轉陰時間有限（800mg組與安慰劑組的轉陰中位時間分別為 14 天和 15 天）。因此，樂復能有望成為療效更佳的抗新冠病毒藥物，其霧化吸入給藥途徑，具有口服藥物類似的方便性，未住院和住院新冠病人均可使用。
